genetik

Mennesket har i mange årtusinder udnyttet erfaringer vedrørende arv og variation, bl.a. under dyreavl og planteforædling, idet man har avlet på dyr og planter med henblik på udvikling af mere produktive og bedre tilpassede racer og varianter af husdyr og kulturplanter; man selekterede således på forskellige arvelige karaktertræk. Nogen dybere forståelse af nedarvningsprincipperne har der ikke været tale om, men man har fx længe kendt til det faktum, at hybrider ofte er mere levedygtige og livskraftige end rene avlslinjer. Under sit arbejde med evolutionsteorien var det da også blandt dyre- og planteavlere, at Charles Darwin søgte oplysninger om selektionens indflydelse på arvelige karaktertræk.

På Darwins tid, i midten af 1800-tallet, fandtes ingen god arvelighedsteori til trods for mange forsøg. Grundlaget for den moderne arvelighedslære blev lagt af Gregor Mendel. Mendel blev i midten af 1800-tallet optaget i et kloster i Brno i det nuværende Tjekkiet og fik som sit arbejdsområde nærmere at undersøge det matematiske og fysiske grundlag for praktisk planteavl, sådan som man udførte den i klosterets urtehave og på markerne. Mendel fandt, at den biologiske arv fra forældre til afkom skyldtes selvstændige (diskrete) anlæg, som gives videre i uændret form fra generation til generation. Dette var i modsætning til tidens almindeligste teori, ifølge hvilken organismens arvelige egenskaber blev opblandet, før de blev videregivet til afkommet.

Hans mest berømte arbejde omhandlede studiet af flere forskellige karaktertræks arvegang hos ærteplanter. Ved krydsning af planter fra linjer med runde frø med planter fra linjer med kantede frø fandt han fx i første afkomsgeneration (den såkaldte F1-generation eller hybridgeneration) udelukkende planter med runde frø. Dette kunne forklares med, at egenskaben rund var dominant over kantet, som således var en recessiv egenskab. Efter selvbestøvning af de "runde" F1-afkom fremkom runde og kantede frø i forholdet 3:1; karakteren kantet dukkede med andre ord op i uændret tilstand. Mendel opnåede mange lignende resultater i krydsningseksperimenter med andre egenskaber hos ærteplanten, og den mendelske arv er formuleret i to fundamentale arvelove, Mendels første og anden arvelov.

Mendels opdagelser blev publiceret i 1865 uden at vække den store opmærksomhed. Først i 1900-tallet blev hans undersøgelser genopdaget af H. de Vries, C.E. Correns og E. von Tschermak, som alle tre havde fundet lignende arveforhold, og mendelismen, læren om den partikulære arv, blev hurtigt udbredt.

Genetik som biologisk disciplin blomstrede snart op, men en mængde misforståelser vedrørende den nye videnskab skulle komme til at præge debatten mellem fagfolk. Én af de førende forskere var danskeren Wilhelm Johannsen, som i 1909 bl.a. introducerede udtrykket gen for de diskrete arvelige elementer. Han indførte også en stærkt tiltrængt præcisering af, hvilken karakter man studerer i arvelæren ved at skelne mellem genotype og fænotype, dvs. hhv. individets arveanlæg og disses udtryk som resultat af samspillet mellem genotype og miljø.

En del genetikere fra begyndelsen af 1900-tallet var ikke mendelister, mange arvelige træk syntes nemlig ikke at nedarves som dem, Mendel havde studeret hos ærter; de udviste i stedet stor og gradvis variation mellem forskellige individer. Først da man indså, at dette kunne skyldes mange geners samlede indflydelse på fænotypen, blev mendelismen endeligt accepteret. I den kvantitative genetik er siden udarbejdet matematiske metoder, som kan benyttes under beskrivelsen af sådanne kontinuert variable karakterer, uden at det er nødvendigt at kende til den nøjagtige genetiske baggrund.

De mendelske geners integritet blev snart et problem. Var gener uforanderlige, ville evolution være en umulighed, da en population allerhøjst kunne tabe variation og aldrig få nye genetiske varianter. Men det blev snart klart, at nye varianter opstod ved mutation, ved ændringer af arvemassen. En mutation er normalt en sjælden hændelse, men H.J. Muller kunne studere mutationer efter indførelsen af bananfluen som genetisk forsøgsmekanisme. Bananfluer kan fremavles i stort tal på kort tid og for små penge. Samtidig gør deres størrelse dem egnede til manipulationer, fx med ioniserende stråling.

Det er også bananfluestudiernes fortjeneste, at kromosomteorien blev endeligt anerkendt i genetikken. Kromosomerne er bærere af den genetiske information, da gener udgøres af DNA, som er rygraden i kromosomerne. På spytkirtelkromosomer fra bananfluer kan man i mikroskop se særlige kromosombånd, som snart kunne relateres til visse geners placering, og genkort med genernes placering på bananfluekromosomer blev i begyndelsen af 1900-tallet udarbejdet af T.H. Morgan.

Snart havde man opnået mange resultater med mange forskelligartede organismer som fx sæksporesvampe, gær og visse højere planter, og det blev klart, at den genetiske arv i sine grundprincipper kunne beskrives på samme måde hos alle organismer. Tilbage var blot spørgsmålet om genets molekylære opbygning. Det endelige gennembrud kom først i 1953, da F. Crick og J.D. Watson kunne offentliggøre DNA's struktur, bl.a. på grundlag af undersøgelser gjort af R. Franklin og M. Wilkins. Efter denne opdagelse opnåede genetikken ry af den basale biologiske disciplin; mange mente, at man her havde fat i selve livets byggesten.

Den klare skelnen mellem geno- og fænotype, som Wilhelm Johannsen indførte, giver forklaringen på, at gener kan opføre sig som uforanderlige, selvstændige enheder, samtidig med at organismen kan udvise variation og fleksibilitet. Fænotypen er resultatet af interaktioner mellem gener indbyrdes og mellem genotype og miljø, arv og miljø. Genetisk identiske individer kan fx udvikle fundamentalt forskellige fænotyper i forskellige miljøer.

Ultra-bar er et særligt mutantgen hos bananfluen Drosophila melanogaster, som resulterer i et stærkt formindsket antal af facetter i de sammensatte øjne i forhold til fluer med den normale udgave af genet. Normale bananfluer har knap 1000 facetter i hvert øje, men ultra-bar-fluer har højst 200. Antallet er stærkt afhængigt af, hvilken temperatur fluerne er vokset op ved. Ved en temperatur på 15 °C udvikles ca. 200 facetter i hvert øje, ved 30 °C blot 60-70. Mutantgenet har altså en klart defineret relativ effekt (færre øjne end normaltypen), men en stærkt variabel absolut effekt (antallet af facetter) bestemt af reaktionsnormen i forhold til temperatur.

Mange karakterer i individers fænotyper har ikke nogen klar årsag, til trods for at de har en vis genetisk baggrund. De kan fx være under indflydelse af hændelser af tilfældig og uforudsigelig karakter, fx under fosterudviklingen. Man arver sin genotype fra sine forældre og vil derfor ligne dem mere, end man vil ligne sine naboer. Men fx ansigtstrækkenes nøjagtige udformning afhænger af celledelinger meget tidligt i fostertilværelsen; årsagsrækken, der førte til udseendet, kan være gemt i udviklingsmæssig støj.

Genetiske varianter kan på den anden side udvise store forskelle i tilpasningsgrad, adaptation, i forskellige miljøer. Sygdommen seglcelleanæmi skyldes en enkelt mutation i et gen, der koder for det ene par af hæmoglobinets to par proteiner. Bærere af mutationen har en stærkt nedsat livskraft og dør i reglen unge pga. en række tilstødende komplikationer. Men samtidig er der en vis fordel ved at bære mutationen, hvis man er smittet med malaria. Malariaparasitten klarer sig dårligt i røde blodlegemer fra patienter med seglcelleanæmi, og sygdomsgenet er da også mest udbredt i egne med stor hyppighed af malaria; i sådanne områder kan det give en overlevelsesfordel.

Genetiske forklaringer står ofte stærkt i både den videnskabelige og offentlige debat, nok især fordi genetikken arbejder med de små, informationsbærende biologiske enheder, DNA-baser og gener, og derfor nemt kan opfattes som den grundlæggende — mest basale — biologiske disciplin. Denne genetiske reduktionisme har dog især siden 1970'erne mødt stor modstand fra andre videnskabstraditioner, fx fra humaniora, men også fra biologer, der er bekymrede for den mulige fejlopfattelse af genetikken som bærer af en på alle livets niveauer deterministisk sandhed. Vigtige debatemner er anvendelsen af gentests til brug for livsforsikringer og den genetiske komponent af alkoholisme, voldelig adfærd og seksuel observans.

Genetikkens overvældende metodiske succes har også haft den bivirkning, at mange gamle discipliner og forskningstraditioner er blevet forladt, fx skulle embryologien, efter at have været et af de mest aktive felter i 1800-tallet og begyndelsen af 1900-tallet, først opnå en renæssance efter opdagelsen i 1980'erne af genkomplekser, der er bestemmende for nøgleprocesser under formdannelsen.

I dag bruges mange resurser på at få beskrevet baserækkefølgen af det samlede arvemateriale, genomet, fra flere forskellige organismer. Som den første eukaryote organisme blev gæren Saccharomyces cerevisiaes knap 16 mio. basepar endeligt beskrevet i april 1996, og i 1995 blev som den første levende organisme bakterien Haemophilus influenzaes komplette genom på knap to mio. basepar kortlagt. I begyndelsen af 2000-tallet er det målet med human genom-projektet at have beskrevet menneskets samlede arvemasse, ca. 3,1 mia. basepar. En sådan database vil få stor anvendelse i molekylærgenetikken, bl.a. under studiet af arvelige sygdommes arvegang. Men man skal ikke forvente svaret på menneskelivets store, eksistentielle spørgsmål. Mennesket er en bevidst og tænkende organisme, der kan modificere sin adfærd efter behov; dets liv er ikke — udelukkende — en effekt af generne.

I den klassiske genetik studeres som regel kun et enkelt gen ad gangen. I cellen spiller genet sammen med en lang række andre gener, som fx kan modificere genets udtryk og den effekt, det har. Dette er af stor betydning for fx medicinsk forskning, bl.a. anvendelsen af gener i sygdomsbehandlingen (fx ved genterapi).

Med den eksplosive vækst i kendskabet til levende organismers samlede arvemasse har man naturligt nok ønsket at udvide genetikkens studier til at omfatte større genkomplekser. Helt nødvendige redskaber til dette er hurtigere analytiske metoder, fx nye metoder til analyse af baserækkefølgen i DNA-molekyler, og udvikling af hurtigere computere og nye programmer. Denne tilgang til genetisk analyse har givet ophav til en helt ny forskningsmetodik, der på en række områder adskiller sig så kraftigt fra den klassiske genetik, at de må betegnes som selvstændige områder, fx bioinformatik, genomik (se genom) og proteomik.

Udviklingen har bl.a. ført til, at genetiske studier nu i langt højere grad fokuserer på genprodukternes funktion, dvs. de dannede proteiners skæbne og samspil med andre celleproteiner. Man er nået fra blot at studere baserækkefølger til at se på organismens fremtoning og liv, dens fænotype. Hermed har man så at sige bevæget sig tilbage til biologiens rødder. DNA-studier har dog også fundet stor praktisk anvendelse i sig selv, fx kan man nu identificere enkeltindivider ved deres DNA-profil (genetiske fingeraftryk), en metode, der har fået stor betydning i retsgenetikken, men fx også i populationsbiologien. Sådanne data siger kun lidt om den levende organisme; dog kan de medvirke til at udpege evt. muterede gener, og man kan benytte materialet til at udvikle genchips, som fx kan bruges til screening for forekomsten af særlige genudgaver, der disponerer for sygdomme.

Analysemetoderne til klarlægning af DNA's baserækkefølge blev efterhånden så hurtige, at man i begyndelsen af 2000-tallet sidder med kolossale mængder af genomdata fra en lang række organismer. Med de nye studieområder, fx genomics, vil man — igen — komme til at studere processerne i den levende celle og dermed klarlægge langt mere subtile genetiske sammenhænge, end det hidtil har været muligt.