NMDA ligander

Kemiske strukturer ligander til NMDA-receptoren. Stoffet NMDA, har givet navn til receptoren, som aktiveres af agonisterne glutamat og glycin. Under dem er vist 4 forskellige ionkanalhæmmere.

NMDA ligander
Licens: CC BY SA 3.0

NMDA-receptorer er en undergruppe af glutamatreceptorer, der er receptorer i nervecellerne og som aktiveres af glutamat. Glutamat er det mest forekommende aktiverende signalstof i hjernen, og NMDA-receptoren er dermed meget vigtig for signaleringen i hjernen. NMDA-receptoren spiller især en vigtig rolle i dannelsen af hukommelse. Receptoren blokeres af stoffet memantin, som anvendes til behandling af Alzheimers sygdom, men også af anæstesimidlet ketamin og misbrugsstoffet phencyclidin, som også kaldes PCP eller Angel Dust.

NMDA-receptorers struktur og funktion

Illustration af NMDA-receptoren i cellemembranen. Som andre glutamatreceptorer er den bygget op af fire proteiner. Her er vist en NMDA receptor med to glycin-bindende GluN1 proteinenheder (bronze) og 2 glutamat-bindende GluN2 proteinenheder (GluN2A: grøn, GluN2B: blå). Denne cryo-EM struktur (PDB:5UOW), indeholder neurotransmitteren glutamat og ionkanalhæmmeren MK-801 som er vist i forstørrelse.

NMDA-receptorer tilhører de ionotrope glutamatreceptorer, som er ligandstyrede ionkanaler. De sidder i cellemembranen i synapsen mellem to nerveceller. For at NMDA-receptoren aktiveres, kræves det, at både neurotransmitterne glutamat og glycin binder til receptoren. Dermed adskiller NMDA-receptorerne sig fra de to andre grupper af glutamatreceptorer AMPA- og KA-receptorer, som kun aktiveres af glutamat. Dette vil sige, at NMDA-receptoren først åbner for en strøm af positivt ladede ioner igennem ionkanalen, når den aktiveres af glycin og glutamat samtidig.

NMDA-receptorers sammensætning

NMDA subtyper

Øverst er vist de mest forekommende kombinationer af de klonede subtyper GluN1, GluN2 og GluN3. Desuden er vist deres forekomst og fordeling i foreskellige dele af en musehjerne, som varierer ved fra fødslen (P0), efter 2 uger (P14) og til den er voksen (Adult).

NMDA subtyper
Licens: CC BY SA 3.0

Som de øvrige iononotrope glutamatreceptorer er NMDA-receptorerne tetramere, hvilket vil sige, at fire proteiner går sammen om at danne receptoren. Der er syv gener, der koder for proteinerne, som går sammen fire af gangen. GluN1- og GluN3A-B-generne koder for de proteiner, der genkender glycin, mens GluN2A-D-generne koder for glutamatbindende proteiner. De fleste receptorer i kroppen menes at bestå af to GluN1-enheder og to GluN2-enheder, og aktiveres derfor ved binding af både glycin og glutamat. De forskellige genvarianter af receptoren, der opstår ved at kombinere de forskellige NMDA-proteiner, har forskellige egenskaber og fordeling i hjernen. Kombinationen af dem ændrer sig også gennem udviklingen fra nyfødt til voksen.

Receptoren indeholder altid to GluN1-enheder, men kombineres med GluN2 og GluN3 til at bestå af to eller tre forskellige enheder. Dette er hjernens måde at finjustere kommunikationen i hjernen, da de forskellige kombinationer har forskellige egenskaber. Der findes muligvis en NMDA-receptor bestående af GluN1- og GluN3-enheder, som kun genkender glycin. Dette giver en aktiverende glycin-receptor, hvilket er modsat den normale glycin-receptor, som er hæmmende.

NMDA-receptoren og indlæring

En særlig ting, der adskiller NMDA-receptoren fra AMPA- og KA-receptorer er, at den tillader calciumioner at strømme igennem, hvilket også kaldes calcium-permeabel. Derudover adskiller den sig også ved, at der i NMDA-receptoren sidder en magnesiumion og blokerer ionkanalen. Magnesiumblokeringen forsvinder først, når membranen er delvist depolariseret af glutamataktiverede AMPA-receptorer. Indstrømningen af især calciumioner fører til permanente ændringer i antallet af receptorer og følsomhed i synapsen. Derved bliver synapsen stabiliseret og mere følsom for efterfølgende signaler (på engelsk long-term-potentiation), hvorved der etableres "motorveje" i hjernens neuronale netværk. Dette menes, at være måden hjernen etablerer hukommelse, og receptoren spiller derfor en vigtig rolle i indlæring.

Læs mere på lex.dk

Kommentarer

Kommentarer til artiklen bliver synlige for alle. Undlad at skrive følsomme oplysninger, for eksempel sundhedsoplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer, når de kan.

Du skal være logget ind for at kommentere.

eller registrer dig